磺胺醋酰钠的合成
、【药物概述】
本品为短效磺胺类药物，具有广谱抑菌作用。因与对氨基苯甲酸竞争细菌的 二氢叶酸合成酶，使细菌叶酸代谢受阻，无法获得所需喋吟和核酸，致细菌生长 繁殖受抑制。本品对大多数革兰氏阳性和阴性菌有抑制作用， 尤其对溶血性链球 菌、肺炎双球菌、痢疾杆菌敏感，对葡萄球菌、脑膜炎球菌及沙眼衣原体也有较 好抑菌作用。对真菌有一定作用。磺胺醋酰钠化学名为M［（4 一氨基苯基）一磺酰 基］一乙酰胺钠一水合物，化学结构式为：
磺胺醋酰钠为白色结晶性粉末，无臭味，微苦，易溶于水，微溶于乙醇、丙 阻。［11
磺胺醋酰钠CASS记号：144-80-9 二、【实验目的要求】
1 .通过磺胺醋酰钠的合成，了解用控制 pH＞温度等反应条件纯化产品的方
2. 通过本实验操作，掌握乙酰化反应的原理。 3. 加深对磺胺类药物一般理化性质的认识。
三、【实验原理】
, NaQH □H 12~13
—NH2 +（CH3CO）2O --------
【2
四、【仪器和试剂】
1、 实验仪器:仪器搅拌器、温度计、球形冷凝管、三颈瓶、包温水浴锅、量
杯、烧杯、抽滤瓶、布氏漏斗、精密 pH试纸。
2、 试剂：磺胺醋酊氢氧化钠（22 . 5%、77%）活性炭试纸【3】 3、主要物理性质 试剂名称 熔点（C） 沸点（C） 相对分子 质量 溶解性 在水中溶 解度极 低，较易 溶丁稀 碱。 溶丁乙 醇、乙酰、 苯。 易溶丁水 溶液呈无 色 性状 白色或微黄 色结晶性粉 末 磺胺 1-167 172.20 醋酎 -73.1 102.09 102.09 无色透明液 体，有刺激气 味。 熔融白色颗 粒或条状，现 常制成小片 状。 氢氧化钠 318 1390 40.01 五、【实验流程图及步骤】
1、磺胺醋酰的制备
磺胺溶解后，分次加入醋 酎3.6 mL, 77%氢氧化钠2.5 mL （首先，加入醋 酎3.6 mL, 77%氢氧化钠2.5 mL;随后，每次间隔5 min，将剩余的77%氢 氧化钠和醋BT分 5次交替加入）。加料期间反应温度维持在 50〜55C及
pH12〜13;加料完毕继续保持此温度反应 30 min。反应完毕，停止搅拌，将反 应液倾入100mL烧杯中，加水20 mL稀释。用36%盐酸调至pH 7, 丁冰水 浴中放置30 min,并不时搅拌析出固体，抽滤固体， 用适量冰水洗涤。洗液与
滤液合并后用浓盐酸调至 pH 4〜5,抽滤，得白色粉末。 用3倍量（3 mL / g） 10%盐酸溶解得到的白色粉末，放置 30min,不时搅 拌，尽量使单乙酰物成盐 酸盐溶解，抽滤除不溶物。滤液加少量活性碳室温脱色 4 10 min,抽滤。滤液用
40%氢氧化钠调至pH 5,析出磺胺醋酰，抽滤，压干。干燥，测熔点（mp.179〜 184 C）。
2、磺胺醋酰钠的制备 制备5% NaOH乙醇液100nd（备用）。将磺胺醋酰， 移人100ml烧杯中，用量杯量取5% NaOH乙醇液4Oml倒人烧杯中， 室温搅拌 至固体完全溶解，在水浴中蒸去乙醇，析晶，干燥得磺胺醋酰钠，计算 收率。 六、【实验装置图】
七、【其他合成路线及方法改进】
方法一：改变磺胺醋酰合成实验的反应温度、反应时间、控制反应过程中的 pH 值，对滴加醋酎的加人方法也作了一定的改进。 由丁磺胺醋酰产量低，难以获得
到最终产品磺胺醋酰钠；改进实验可从提高磺胺醋酰产量着手。改变滴加醋酎的 方式、适当延长反应时间和提高反应温度，均有利丁磺胺醋酰产率的提高。反应 中保持pH 12~ 13,必要时需补加碱液。滴加醋酎的方法对反应影响较大，慢滴快 加搅拌是操作的关键，有两种方法有利丁磺胺醋酰的生成，一是将交替滴加醋酊 的时间由原来每次5 m in延长至10 m in左右（9~ 13 m in）,或将原来交替滴加 醋酎5次（每次2m l）改为交替滴加4次（每次2. 5m l）,并保持每次滴加醋酊的时 间为10 m in。将反应温度提高到 60~ 65 ,或延长反应时间至40~ 60 m in,均可 提高磺胺醋酰的产率。【5】
附:
表I磺胺酣酰合成实验结果
Tab I Experinenlal resu ks of sulhcetan He syndiesis
实验
滴加 时间(m >1)
5 5 5 5 5 5 10 5
摘加醋酬 时间
投料温度 反应温度时间
磺胺陪酷 产危(对 L 3- 2 3 4 K
(m h)
5 5 5 5 5 5、9 10 10- 13
V )
50- 55 55- 6] 50- 58 5眼55 60 4卜50 45- 56 45〜50
试验提术 产京较低
升高投料温度提高产域 延长反应时间提高产危 提高投料和反应温度提尚产钻 延长滴加醋鼾时问提高产量
实验改进前 实验改迸后
]
/m n) 55/30 50」55/30 40- 45/40 50- 55/40- 50 60- 65/20 45- 50/6(1 5S- 60/20 40- 45/40
2 3 4
3 5 4 6- T 5 4 5- Q 1 8 7 9 1 9 7
5 4次如胳醉〔每次2 5m。
方法二：通过加毗噬做催化剂，提高了醋酎的酰化能力，磺胺利用率有明显 提高，磺胺醋酰的收率也由原来的约 50%提高到70%左右；用5% NaO反醇液 代替20% NaOK溶液与磺胺醋酰成盐，简化了操作，提高了磺胺醋酰钠的收率， 成盐一步收率可达98%以上。【4】 八、【思考与讨论】
1. 磺胺类药物有哪些理化性质？ 答：磺胺类药物一般为白色或微黄色结晶性粉末；无臭，无味。具有一定熔点。 难溶丁水，可溶丁丙酮或乙醇。
(1) 酸碱性 因本类药物分子中有芳香第一胺，呈弱碱性；有磺酰氨基，显弱酸 性，故本类药物呈酸
碱两性，可与酸或碱成盐而溶丁水
(2) 自动氧化反应 本类药物含芳香第一胺，易被空气氧氧化。
(3) 芳香第一胺反应磺胺类药物含芳香第一胺，在酸性溶液中，与业钠作
用，可进行重氮化反应，利用此性质可测定磺胺类药物的含量。 生成的重氮盐在 碱性条件下，生成橙红色偶氮化合物，可作本类药物的鉴别反应。
(4) 与芳醛缩合反应 芳香第一胺能与多种芳醛(如对二甲氨基苯甲醛、香草醛 等)缩合成具有颜色的
希夫碱.
(5) 铜盐反应磺酰氨基上的氢原子，可被金届离子(如铜、银、钻等)取代， 生成不同颜色的难溶性
沉淀，可用丁鉴别。
2. 反应液处理时，pH7时析出的固体是什么，pH5时析出的固体是什么?在 10%盐酸中不能溶解的物质是什么?
答：pH=7时候析出的固体是未反应的磺胺；5的时候析出的是磺胺醋酰。在10% 盐酸溶液中磺胺醋酰生成盐酸盐而溶解，而双乙酰磺胺由丁结构中无游离的芳伯 胺基，不能和盐酸成盐故析出。
3. 反应过程中，若碱性过强，其结果是磺胺较多，磺胺醋酰次之，磺胺双醋 酰较少；若碱性过弱，
其结果是磺胺双醋酰较多，磺胺醋酰次之，磺胺较少，为 什么？请解释原因。
答：因碱度过大磺胺双醋酰易水解成磺胺， 且易引起磺胺醋酰水解成磺胺; 而因 碱度过小时，反应过程中易生成较多的 N-乙酰磺胺，且磺胺双醋酰分子结构中 的N-乙酰基不易水解下来，故之。 九、【注意事项】
1. 本反应是放热反应，氢氧化钠与醋酎交替投料交替加入，目的是避免醋酎 和NaOH］时加入时
产生大量的中和热而温度急速上升，造成芳伯胺基氧化和已
生成的磺胺醋酰水解，导致产量降低，因此反应的温度亦不能过高，需控制在 50C — 55C。滴加乙酸酎和氢氧化钠溶液是交替进行的，先氢氧化钠后醋酊
，每
滴完一种溶液后，反应搅拌5分钟，再滴入另一种溶液，滴加速度以液滴一滴一 滴加入为宜。
2. 实验中使用氢氧化钠溶液浓度有差别， 在实验中切勿用错，否则会影响实 验结果，保持反应液
最佳碱度是反应成功的关键之一o 用22.5%NaOHJ是做为溶 剂溶解磺胺，使其生成钠盐而溶解。用
77%NaOH是为了使反应液维持在pH12-14 左右，避免生成过多双乙酰磺胺。
3. 由丁磺胺和醋酎反应时同时有磺胺醋酰和双乙酰磺胺生成，反应过程中若 碱性过强（pH>14 ）,
则乙酰化反应可能不完全，磺胺较多，磺胺醋酰次之，磺
胺双醋酰较少；因为碱性过强（pH> 14）双乙酰磺胺易水解成磺胺，易引起磺胺 醋酰水解成磺胺；若碱度不足（pH<12），则双乙酰磺胺生成较多，磺胺醋酰次之， 磺胺较少，碱性过弱（pH< 12环境中反应易生成较多的 N4-乙酰磺胺，且双乙酰 磺胺分子结构中的乙酰基不易水解。故实验中需严格控制各步投料量。
4. 在本实验中，溶液pH的调节是反应能否成功的关键， 应小心注意，否则 实验会失败或收率降
低。酰化液处理过程中，pH7时析出的固体是N4-乙酰磺胺 和磺胺，pH5时析出的固体是磺胺醋酰钠和双乙酰磺胺，在 10% HCl中不溶物是
双乙酰磺胺，因为其结构中无游离的芳伯氨基不能丁 HCl成盐。
精制时加入活性炭起脱色之功1%不能太多， 否则使产品收率
5.
效，所加入的量为产品量的 下降。
6.
时，置水溶加热时间不宜太长(约
磺胺醋酰在无水乙醇溶解3~5分钟为
宜)，否则产品易氧化和水解。固体溶解如溶液混浊，则需抽滤。必须严格控制 水浴温度，若温度过高易引起磺胺醋酰钠水解和氧化， 不易成钠盐。
影响产量和质量，温度低
7. 制备磺胺醋酰钠时，氢氧化钠溶液的量应严格控制，按计算量加。因磺胺 醋酰钠水溶度大，由
磺胺醋酰制钠盐时，氢氧化钠量多丁计算量，则磺胺醋酰钠 损失量大，必要时加少量丙酮，以使磺胺醋酰钠析出。滴加 40%R氧化钠溶液调 pH7~8时可见溶液澄明，显示磺胺醋酰已生成磺胺醋酰钠，若有微量不溶物，可
能是未除尽的副产物。氢氧化钠溶液切勿过量，因磺胺醋酰钠在强碱性溶液中和 受热情况下，易氧化水解而致产量和质量下降。
8. 产品过滤时，严禁用水洗涤产品，因所得产品为钠盐，在水中有较大的溶 解度。 9. 在pH 7时析出的固体不是产物，应弃去。产物在滤液中，切勿搞错。 10. 在pH 4-5析出的固体是产物。
十、【参考文献】
[11.尹卫平 张玉活，《高等学校教材 化学工程与工艺实验技术》，第66 —68页
【2】.孙铁民,《药物化学实验》,第48—— 49页 【3】.丁丰，《实用药物学基础》，第238-239页
【4】.何黎琴 完茂林，磺胺醋酰钠合成路线改进 ，安徽化工ANHUCHEMICAL INDUSTRY
2003,29(2)
【5】.李零 胡伦香，贵阳医学院学报JOURNAL OF GUIYANG MEDICAL COLL EGE 2010年12月第35卷第6期