血管内皮生长因子及其受体在食管癌研究中的进展

医学综述2010年9月第16卷第17期MedicalRecapitulate,Sep2010,Vo.l16,No.17

血管内皮生长因子及其受体在食管癌研究中的进展

侯振江

󰀁

,侯建章

(沧州医学高等专科学校,河北沧州061001)

中图分类号:R735.1󰀂󰀂󰀂󰀂󰀂文献标识码:A󰀂󰀂󰀂󰀂󰀂文章编号:1006󰀁2084(2010)17󰀁20󰀁03

巴管内皮细胞,肿瘤细胞表

达阳性与淋巴结转移有关。

受体结合而发挥其生物学活性,其在肿瘤的发生发展过程中起着重要的作用。现就血管内皮生长因

另外,还有Npn󰀁1和Npn󰀁2子及其受体的生物学特性和在食管癌中的研究进展进行综述。

[3]

关键词:血管内皮生长因子;受体;食管癌受体。但研究较多的是ProgressofVascularEndothelialGrowthFactorandItsReceptorinEsophagealCarcinoma󰀂HOU可溶性VEGF受体,是由Zhen󰀁jiang,HOUJian󰀁zhang.(CangzhouMedicalCollege,Cangzhou061001,China)

VEGFR󰀁1mRNA不同剪接

Abstract:Thegrowth,invasionandmetastasisofsolidtumorrelyedontheformationoftumorvesselwhichwasachievedbytheregulationofaseriesofvasculargrowthfactors.Vascularendothelialgrowthfactor而产生的,是VEGF的高亲isamajorregulatorofangiogenesis,combiningwithendothelialcellspecificreceptoronthesurfacetoper󰀁

和力受体。

formingitsbiologicalactivity,whichplaysanimportantroleintumoroccurrenceanddevelopment.Inthispa󰀁

.2󰀂VEGF及其受体的生per,thebiologicalcharacteristicsofvascularendothelialgrowthfactoranditsreceptors,andinesophageal1

cancerresearcharereviewed.

物学效应󰀂VEGF的生物学

Keywords:Vascularendothelialgrowthfactor;Receptor;Esophagealcarcinoma

效应是通过与VEGFR结合

󰀂󰀂血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowth而实现的。主要表现在:增加微血管的通透性和特factor,VEGF)又称血管通透因子(vascularpermeabili󰀁异性的与血管内皮细胞受体结合,促进血管内皮细

[3]

tyfactor,VPF)是19年由Connolly等发现并命名的胞的和增殖,进而导致新生血管的形成。一种糖蛋白,为血管生成的主要因子,通过与内1.3󰀂VEGF及其受体的调节󰀂由于VEGF一般是以皮细胞表面上的特异性受体结合而发挥其生物学活游离形式存在,而结合型则是一种储备形式。当机性。随着对VEGF研究的不断深入,其在肿瘤诊疗体需要时,通过蛋白水解酶的调节作用,使其释放出

[1]

中的应用日益受到临床重视。现就VEGF及其受来,提示VEGF的生物学活性受基因结构和蛋白水体在食管癌研究中的进展概述如下。解酶的双重调节。VEGF及其受体的表达受多种因1󰀂VEGF及其受体的生物学特性素的影响,其中最重要的缺氧,其次为癌基因、抑癌1.1󰀂VEGF及其受体的组成󰀂人VEGF基因位于6基因和细胞因子。VEGF的调节机制主要为以下3号染色体的p12.3,全长为28kb,由7个内含子和8个方面: 细胞通过释放蛋白酶消化并激活与细胞个外显子组成,编码VEGF的基因约14kb。其家族外基质结合的VEGF;!VEGF/胎盘生长因子二聚体中有6个成员:VEGF(即通常所指的VEGF󰀁A)、的形成,降低了VEGF与其受体的结合概率;∀可溶VEGF󰀁B、VEGF󰀁C、VEGF󰀁D、VEGF󰀁E和胎盘生长因性VEGF竞争结合KDR受体,或结合后不转导信号。

[4]

子,它们都是由2个相同的多肽链通过二硫键交联目前VEGFR表达的调节机制尚不清楚。肿瘤血构成的同源二聚体糖蛋白,相对分子质量为34000管的形成受多种因子的,许多细胞因子通过调~45000。根据编码VEGFmRNA的剪接方式和节VEGF的表达而达到促血管生成和抗血管生成的VEGF蛋白含氨基酸数目的不同分为5种形式,即效应。促进VEGF合成分泌的因子有成纤维细胞生VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF1和长因子(fibroblastgrowthfactor,FGF)4、血小板衍生

[2]

VEGF206。其中前二者为可溶性分泌蛋白,是因子、转化生长因子󰀁、转化生长因子󰀂、胰岛素样生VEGF最常见的形式。血管内皮生长因子受体(vas󰀁长因子1、白细胞介素(interleukin,IL)1、IL󰀁6等;而cularendothelialgrowthfactorreceptor,VEGFR)仅存IL󰀁10、IL󰀁13等可以抑制VEGF的合成。也有研究发在于血管内皮细胞中,按其结构和功能不同主要分现,某些肿瘤细胞可以直接激活VEGF基因启动

[5]

为VEGFR󰀁1(Flt󰀁1)、VEGFR󰀁2(Flk󰀁1或KDR)和子。目前发现,VEGF是最重要的促进肿瘤血管形VEGFR󰀁3(Flt󰀁4),前两种是研究最多,而且是最重要成的因子,VEGF只有与VEGFR结合才能发挥作用。的受体,许多肿瘤的血管内皮细胞都高度表达这两2󰀂VEGF在食管癌组织中的表达

[6]

种受体,提示VEGF可能通过旁分泌、自分泌两条途Kitadai等用反转录󰀁聚合酶链反应和免疫组径发挥作用;而VEGFR󰀁3存在于胚胎及成年后的淋化法对5例食管癌细胞株,12例活检标本和48例食󰀂󰀂摘要:实体瘤的生长、浸润和转移必须有肿瘤血管的形成,而血管形成是在一系列血管生长因子的下实现的。血管内皮生长因子是血管生成的主要因子,通过与内皮细胞表面上的特异性

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#21#

管癌组织进行研究,发现4例癌株表达VEGF󰀁CmRNA,活检标本中有8例仅在肿瘤组织有VEGF󰀁CmRNA表达,并且Flt󰀁4mRNA的表达与VEGF󰀁C密切相关。手术标本中分别有19例、10例在肿瘤胞质和基质细胞表达VEGF󰀁C,而Flt󰀁4主要在淋巴管内皮细胞表达,正常和发育不良的食管鳞状上皮细胞无或仅有极弱表达。VEGF󰀁C表达与肿瘤浸润深度、分期、静脉和淋巴管的侵犯,淋巴结转移相关,表明

[7]

VEGF󰀁C在食管癌发生、发展中起作用。杨吉龙等报道,46例食管鳞癌中VEGF蛋白在黏膜层、肌层和外膜层肿瘤中表达阳性率分别为22.2%(2/9)、53.3%(8/15)和77.3%(17/22),在有和无淋巴结转移的肿瘤中表达阳性率分别为77.8%(21/27)和31.6%(6/19),其表达在不同浸润深度、不同转移状态的肿瘤之间有显著性差异;VEGFmRNA阳性表达

[8]

率为39.1%(18/46)。Koide等用免疫组化法发现,VEGF表达与食管癌的静脉侵犯和淋巴结转移显著相关。研究结果表明,VEGF表达与与食管鳞癌的浸润转移之间有一定的相关性。用免疫组化法检测VEGF蛋白的阳性率高,稳定性好,方便易行,经济实

[9]

用,更适用于与临床。Ishikawa等对手术切除的巴雷特食管标本进行免疫组化检测,发现巴雷特食管的内皮细胞中表达VEGF,同时不成熟的血管网中也有VEGFR2受体和基质金属蛋白酶9的表达,很可能炎性细胞促使毛细血管网渗透性增高,从而形成新生血管。研究结果显示,VEGF蛋白表达的改变发现得越早越有意义,血管形成应发生于巴雷特食管

[10]

从癌前病变转变成癌的关键时期。VEGF对进展期癌变的作用机制需进一步研究。3󰀂VEGF表达在预后中的作用

人体肿瘤中VEGF与微血管密度(microvesseldensity,MVD)表达存在密切关系,与肿瘤分期、转移

[11]

和预后有关。Inoue等用反转录󰀁聚合酶链反应和免疫组化法对食管癌组织研究证实,VEGF阳性表达与MVD呈正相关,高水平的VEGF与食管癌的分化、浸润深度、血管侵犯、术后远处转移密切相关。VEGF󰀁C阳性的MVD显著高于阴性者。Uchida[12]

等用聚合酶链反应单链构象多态性及免疫组化法对109例食管癌手术标本进行检测,发现VEGF的表达与肿瘤浸润深度、淋巴结转移和临床分期显著相关,VEGF阳性患者生存率明显低于VEGF阴性患者,高血管密度的生存期明显低于低血管密度者。

[7]

杨吉龙等发现,食管鳞癌组织中VEGF表达阳性组MVD[(50.71∃12.16)个/单位面积]明显高于阴性组[(31.74∃17.93)个/单位面积],不同浸润深度的肿瘤之间MVD存在显著性差异;转移组肿瘤MVD[(49.81∃14.70)个/单位面积]显著高于未转移组[(33.00∃16.45)个/单位面积];浸润发展至外膜层的鳞癌VEGF阳性率、MVD值显著高于浸润至肌层或黏膜内癌;VEGF表达阳性食管鳞癌的MVD值显著高于VEGF表达阴性的鳞癌。提示食管癌组织中VEGF表达和MVD值可作为判断食管癌浸润、转移和预后的参考指标。这与VEGF和MVD联合检测,

[13]

可作为评价肺癌预后有价值指标的结论一致,因此,VEGF和MVD联合检测可判断食管癌的预后。

[14]

Noguchi评价了5种食管癌细胞系与活检标本、手术标本VEGF󰀁C的表达情况,发现食管癌细胞系、活检标本、手术标本VEGF󰀁C的阳性表达率分别为80%(4/5)、67%(8/12)、60%(29/48),而正常黏膜和不典型增生黏膜无VEGF󰀁C表达。认为VEGF󰀁C表达与食管癌分级、外浸深度、血管或淋巴受侵、淋

[9]

巴结转移间具有密切关系。Ishikawa等认为巴雷特食管从癌前病变到癌的过程,也是VEGF󰀁C表达的一个渐变的过程,VEGFR3在淋巴管中的表达,从癌前病变到癌也是逐渐增多,在远处转移淋巴结中也有VEGF󰀁C和VEGFR3的表达。认为VEGF󰀁C表达能预示食管癌的侵袭转移。4󰀂VEGF表达和TIMP󰀁2在食管癌预后中的作用

基质金属蛋白酶组织抑制因子(tissueinhibitorofmetalloproteinase,TIMP)2是基质金属蛋白酶2的特异性抑制剂,与非活化的基质金属蛋白酶2酶原结合,抑制其降解血管和上皮基底膜的%型胶原,阻

[15]

断肿瘤细胞的浸润转移。Haijtou等用反转录病毒介导基因转移的方法,观察了近交小鼠转染有TIMP󰀁2基因的EF43、FGF4细胞系种植型乳腺癌,发现TIMP󰀁2高表达的同时,伴有VEGF的表达下降和MVD、血管直径和供血量的降低,认为TIMP󰀁2可通过下调VEGF的表达,抑制肿瘤血管的形成,抑制肿

[7]

瘤的浸润和转移。杨吉龙等观察了TIMP󰀁2在食管鳞癌组织中的表达情况及其与肿瘤浸润转移、血管形成、VEGF等因素的关系,结果显示在分化较好、浸润表浅的肿瘤中TIMP󰀁2高表达,而在分化较差、浸润性较强的肿瘤中表达阳性率显著降低,未转移组TIMP󰀁2的阳性率高于转移组;食管鳞癌TIMP󰀁2表达阳性和阴性组之间MVD值有显著性差异,前者低于后者。但食管癌组织中VEGF和TIMP󰀁2表达之间无相关性。因此,TIMP󰀁2与肿瘤浸润转移和与VEGF表达间的关系有待于进一步研究。Shimada[16]

等分析40例外科手术切除食管癌组织,浸润型和局限型各20例,浸润型VEGF高表达,但平均血管密度低于局限型,提示肿瘤的乏氧部分较多,此部分瘤细胞显示低增殖活性,这可能是浸润型食管癌放疗#22#

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敏感性低的原因,同时肿瘤血管形成活跃,局部新生

血管增多,这可能是预后差的原因之一。5󰀂外周血VEGF与食管癌

血清VEGF水平是食管鳞癌重要的预后因

[17]

素。Nomiya等对96例食管癌患者和24例健康对照组血清VEGF进行检测,发现原发性食管癌患者血清VEGF显著高于对照组,并且与肿瘤大小、浸润深度、淋巴结转移、远处转移和TNM分期均有密切关系。对化疗、放疗反应敏感者血清VEGF显著少于无反应者,当S󰀁VEGF>451ng/L时生存率明显降低。晚期食管鳞癌患者血清VEGF水平与碱性FGF(bovinebasicFGF,bFGF)水平明显相关。并发现患者VEGF和bFGF水平明显升高,有肝转移者升高更显著。因此,血清VEGF和bFGF水平是食管癌预后的标志物。进一步对99例原发或复发食管癌

[18]

患者血清VEGF进行分析,发现原发性食管癌患者血清VEGF水平升高,而复发与痊愈的食管癌患者血清VEGF水平基本正常,并且原发性食管癌患者的血清VEGF水平与肿瘤体积、病理级别、淋巴结转移、远处转移有关。多因素分析显示,高水平的VEGF蛋白表达是一项的预后因素。大多数作者采用酶标记免疫吸附测定法检测肿瘤患者血清中VEGF蛋白水平,发现高水平VEGF蛋白与患者预后

[19][20]

不良密切相关。Spence等的研究结果显示,围术期胃癌、食管癌患者的肋骨骨髓中微转移灶高达88%,。认为微转移促使VEGF水平异常升高。因此,VEGF在食管癌患者血清或血浆中的变化目前仍存在较大争议。6󰀂展󰀂望

VEGF和VEGFR在食管癌的发生发展过程中起很重要的作用,组织和血清中VEGF及其MVD测定可作为监测食管癌的预后标志物。随着分子生物学技术的发展,对VEGF和VEGFR功能和结构研究的不断深入,以VEGF或VEGFR为靶点的抗血管形成研究取得了很大进展。动物实验发现,VEGF抗体可抑制肿瘤的生长。特别是双抗体和人源抗体的问世使得抗血管生成治疗又前进了一步,可能通过应用VEGF抗体和VEGF拮抗剂或从基因水平对VEGF及其受体进行,更好地达到对食管癌诊断和治

[21]

疗的目的。有研究证实,VEGF对机体免疫系统中最为有效的诱导抗肿瘤免疫的抗原递呈细胞的分化成熟发挥着抑制作用,或许VEGF水平升高是导致患者治疗效果下降的主要原因。针对VEGF及VEGFR的靶向治疗的动物实验和临床初步研究,认为VEGF诱导的血管生成在食管癌进展、转移和预后等方面均有重要价值。随着临床研究的深入,抗血管治疗方法的不断完善,VEGF在食管癌的诊断、治疗、预后判断等方面将发挥更重要的作用。参考文献

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收稿日期:2010󰀁01󰀁01󰀂修回日期:2010󰀁07󰀁09