表皮生长因子受体抑制剂在胰腺癌治疗中的作用

・４４６・　国际消化病杂志２００８年１２月　第２８卷第６期Ｉｎｔ　Ｊ　Ｄｉｇ　Ｄｉｓ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ　２５，２００８，Ｖｏ１．２８，Ｎｏ．６　・综述・　表皮生长因子受体抑制剂在胰腺癌治疗中的作用　孙慧玲熊光苏吴叔明　摘要：胰腺癌是常见的消化道恶性肿瘤，传统的化疗和放疗效果均不甚理想。表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）　信号转导通路在胰腺癌细胞的增殖、转移、血管形成等方面有重要作用，因此，针对ＥＧＦＲ信号通路的新型　药物已陆续开发和应用。此文综述了ＥＧＦＲ的结构、功能以及ＥＧＦＲ抑制剂在胰腺癌治疗中的作用。　关键词：表皮生长因子受体；胰腺癌；ＥＧＦＲ抑制剂　Ｔｈｅ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ＳＵＮ　Ｈｕｉ—ｌｉｎｇ，ＸＩＯＮＧ　Ｇｕａｎｇ—ｓｕ，ｗＵ　Ｓｈｕ—ｍｉｎｇ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｇｎｓ￡ｒ０Ｐｎｆｅｒ０Ｚ０ｇ　，Ｒｅｎｊｉ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｓｈａｎｇｈａｉ　Ｊｉａｏｔｏｎｇ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　Ｓｃｈｏｏｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉ—　ｃｉｎｅ，Ｓ　Ⅱ　ｇ　。　（２０ＯＯ０１），Ｃｈｉｎａ　Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｉｓ　ａｎ　ｕｎｕｓｕａｌｌｙ　ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ　ｔｕｍｏｒ　ａｎｄ　ｔｏ　ｄａｔｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｗｉｔｈ　ｓｔａｎｄａｒｄ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ｈａｓ　ｙｉｅｌｄｅｄ　ｄｉｓａｐｐｏｉｎｔｉｎｇ　ｒｅｓｕｌｔｓ，Ｔｈｅ　ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＥＧＦＲ）ｉｓ　ｏｖｅｒ－ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ　ａｎｄ　ｐｌａｙｓ　ａｎ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ｒｏｌｅ　ｉｎ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｍｉｇｒａｔｉｏｎ，ｎｅｏ　ｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ．Ｎｏｖｅｌ　ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃｓ　ａｒｅ　ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ　ｂｙ　ｐｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ　ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ＥＧＦＲ．　Ｔｈｅ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ　ａｎｄ　ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ＥＧＦＲ　ａｓ　ｗｅｌｌ　ａｓ　ｃｕｒｒｅｎｔ　ｓｔａｔｕｓ　ｏｆ　ＥＧＦＲ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ａｒｅ　ｒｅｖｉｅｗｅｄ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：ＥＧＦＲ；Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ　ｃａｎｃｅｒ；ＥＧＦＲ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　近年来，胰腺癌发病率呈明显上升趋势，在美　国，胰腺癌居恶性肿瘤的第四位，５年生存率不到　５　ｌ１］。的结合位点，进而激活下游的多条信号途径，最终　影响细胞的增殖和分化。ＥＧＦＲ介导的信号转导通　路主要有：（１）以ｒａｓ蛋白、ｒａｆ蛋白介导的丝裂原活　在我国，胰腺癌发病率也呈明显上升趋势，　年发病率约为５．１／１０万，估计每年新增５～６万　例＿２］。大部分胰腺癌患者就诊时已达晚期，只有　１Ｏ　～２０　的患者有手术机会，手术治愈率仅为　１４　，中位生存时间１５～１９个月，５年生存率只有　１０　～２５　。传统的放疗、化疗效果有限，因此亟　需寻找更为有效的治疗手段。研究表明，表皮生长因　子受体（ＥＧＦＲ）在胰腺癌的发生、增殖和转移等方面　化蛋白激酶途径（Ｒａｓ—Ｒａｆ—ＭＡＰＫ信号通路）；　（２）ＰＩ３Ｋ／ＡＫｔ信号通路。Ｒａｓ—Ｒａｆ—ＭＡＰＫ信号通　路主要参与肿瘤细胞增殖、转移和分化，ＰＩ３Ｋ／ＡＫｔ　信号通路是生存率的主要决定因素并和凋亡抑制　有关，另外该通路上调血管内皮生长因子，增强细　胞的抗凋亡活性　。　研究表明，ＥＧＦＲ的过表达，在很多恶性肿瘤中　发挥重要作用，因此，本文就ＥＧＦＲ的结构、功能以及　ＥＧＦＲ抑制剂在胰腺癌治疗中的作用作一综述。　１　ＥＧＦＲ结构及其与胰腺癌的关系　都有发现，包括上消化道肿瘤、乳腺癌、卵巢癌、膀　胱癌，人胰腺癌组织中ＥＧＦＲ也呈高表达。ＥＧＦＲ　高表达，可促进肿瘤细胞的增殖、血管形成、侵袭和　转移，抑制肿瘤细胞的凋亡，导致肿瘤发生早期转　移，易引起肿瘤细胞耐药等　一。Ｕｅｄａ等　发现ＥＧＦＲ　表达与胰腺癌患者的生存时间相关，ＥＧＦＲ和其配　ＥＧＦＲ又名ＨＥＲ一１、ＥｒｂＢ１，是ＨＥＲ受体家族　成员之一，它是由１　１８６个氨基酸组成的相对分子　质量为１．７×１０　的跨膜糖蛋白，主要包括细胞外的　配体结合区、疏水跨膜结构域和细胞内的激酶区，　表达于哺乳动物的上皮细胞。ＥＧＦＲ的配体主要包　括ＥＧＦ、ＴＧＦ—ａ、肝素结合表皮生长因子、双调蛋白　体高表达的患者，生存期明显短于低表达者，提　示ＥＧＦＲ可以作为肿瘤恶性表型的参考。在低分化　的胰腺癌中，ＥＧＦＲ表达与肿瘤浸润转移关系密切，　检测７６个胰腺癌标本胞膜和胞质ＥＧＦＲ、Ｅｒｂ一２的　等。ＥＧＦＲ与配体结合后，发生二聚化，激活了受体　中的酪氨酸激酶活性，导致其胞质区的酪氨酸残基　发生磷酸化作用，并暴露了酪氨酸激酶作用靶蛋白　表达，发现胞质ＥＧＦＲ在浸润性胰腺癌中有４７例表　达，在３级肿瘤中胞质ＥＧＦＲ过表达多见，达９７　，　而在２级和１级中分别为４７　和０。然而ＥＧＦＲ信　作者单位：２００００１　上海交通大学医学院附属仁济医院，上海市　消化疾病研究所　通讯作者：吴叔明，Ｅ—ｍａｉｌ：ｗｕｓｈｕｍｉｎｇ＠ｖｉｐ．ｓｉｎａ．ｃｏｒｎ　号转导通路除在上皮细胞的发育、增殖、器官形成　方面发挥作用外，尚无明显证据表明在成人有非常　重要的生理功能　］。以上均提示抑制ＥＧＦＲ表达，　鬯堕　丝　苤查　生　旦　笙　鲞笙　塑　！　ｇ　！　！！　！！　：　！　：　！：　：　・４４７・　可以在抗肿瘤方面发挥重要作用。　２　ＥＧＦＲ抑制剂　上述表明，ＥＧＦＲ在胰腺癌的发生和发展中有　重要作用，因此，靶向ＥＧＦＲ信号转导通路，设计和　合成特异性ＥＧＦＲ抑制剂，阻断ＥＧＦＲ信号转导，　从而阻断表皮生长因子ＥＧＦ刺激细胞增殖，诱导凋　亡，发挥抗肿瘤作用，成为治疗胰腺癌的新方向。　目前针对ＥＧＦＲ家族，靶向治疗肿瘤的药物主要分　为两类：（１）抗ＥＧＦＲ的单克隆抗体；（２）ＥＧＦＲ小　分子酪氨酸激酶抑制剂。　２．１　单克隆抗体　单克隆抗体与ＥＧＦＲ的胞外配体结合域特异　性结合，竞争性地抑制了自然配体如ＥＧＦ、ＴＧＦ—ａ、　肝素结合表皮生长因子、双调蛋白等与受体的结　合，阻断ＥＧＦＲ二聚体的形成、自身磷酸化和下游　的信号转导，从而抑制肿瘤细胞增殖、侵袭和新生　血管的形成。目前上市的单克隆抗体主要有：西妥　昔单抗、Ｍａｔｕｚｕｍａｂ（ＥＭＤ　７２０００）等。　２．１．１　西妥昔单抗西妥昔单抗（ＩＭＣ—Ｃ２２５）是由　鼠ＥＧＦＲ单抗Ｍ２２５的可变区和人ＩｇＧｌ恒定区融　合而成的单克隆抗体，保留了对ＥＧＦＲ的高亲和性　和特异性，降低了免疫原性。西妥昔单抗与ＥＧＦＲ　结合后，阻断其活性，干扰ＥＧＦＲ介导的信号转导　通路，打破凋亡促进因子与凋亡抑制因子基因的平　衡表达，促进细胞凋亡，抑制肿瘤生长。西妥昔单　抗还可以下调ＶＥＧＦ等细胞因子，间接抑制血管生　成和肿瘤转移　。Ｃｏｈｅｎｕｒａｍ等　一在西妥昔单抗　联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌Ⅱ期临床试验中，由　４１例患者入组，发现西妥昔单抗与吉西他滨联合化　疗组，５例（１２．２　）达到部分缓解，２６例（６３．４　）　疾病稳定，１年生存率为３１．７％，中位生存期为７．１　个月，明显优于吉西他滨单药组的１年生存率的　１８　，１年生存期的５．７个月，提示西妥昔单抗对晚　期胰腺癌有良好的治疗效果。西妥昔单抗的常见　不良反应为中性粒细胞减少、血小板减少、无力和　腹痛。　为了验证这一结果，由加拿大的西南肿瘤学组　（Ｓｏｕｔｈｗｅｓｔ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ　Ｇｒｏｕｐ）指导，Ｘｉｏｎｇ等　］追　踪了一个随机Ⅲ期临床实验。入组患者条件是局　限性不可切除或转移的晚期胰腺癌，器官功能良　好，体力状态０～２，从未接受过ＥＧＦＲ和系统化疗，　７３５例患者人组。结果发现吉西他滨组和联合化疗　组，中位生存时间分别是６个月和６．５个月，无进展生　存期分别是３．０个月和３．５个月。７０２例患者评估了　药物毒性，９Ｏ例发生了４级或以上的毒性，其中，吉西　他滨组为１　１％，联合化疗组１４％。因此作者认为西妥　昔单抗联合吉西他滨组，并不优于单药化疗组。　２．１．２　Ｍａｔｕｚｕｍａｂ（ＥＭＤ　７２０００）　Ｍａｔｕｚｕｍａｂ　（ＥＭＤ　７２０００）　是另外一种靶向ＥＧＦＲ细胞外区　域的人源化的抗ＥＧＦＲ单克隆抗体，Ｐｈｉｌｉｐ等　。　评　估了ＥＭＤ　７２０００治疗晚期胰腺癌的安全性和疗效　的试验，共１７例患者入组，结果发现有５例患者由　于疾病进展（４例）和不能耐受药物毒性（１例）而终　止，其余１２例患者中有３例对治疗有部分反应　（ＰＲ），５例患者病情稳定（ＳＤ），总体应答率为　６６．７　。结果提示Ｍａｔｕｚｕｍａｂ生物学有效剂量　８００ｍｇ／ｍ。与吉西他滨联合化疗，治疗晚期胰腺癌　是安全有效的。较为严重的３级治疗相关的毒性有　中性粒细胞减少（　＝３），白细胞减少（”＝１），药物　相关的不良反应有皮疹和发热。　上述两个研究证明抗ＥＧＦＲ单克隆抗体，西妥　昔单抗和Ｍａｔｕｚｕｍａｂ与吉西他滨联合应用，可以提　高吉西他滨的抗肿瘤活性，增强疗效。　２．２　ＥＧＦＲ酪氨酸激酶抑制剂（ＴＫＩ）　ＴＫＩ是目前研究最为广泛的口服小分子抑制　剂，主要有埃罗替尼、吉非替尼和ＥＫＢ一５６９。主要　优点是易于大量生产和能够同时抑制相似结构的　酪氨酸激酶家族。ＴＫＩ的主要作用机制为：通过与　ＡＴＰ竞争性结合胞内配体结合位点，阻断分子内酪　氨酸的自身磷酸化，抑制ＥＧＦＲ激活，从而抑制细　胞周期过程，加速细胞凋亡，抑制血管生成，抑制浸　润和转移。根据其在体内结合能力的不同，可将这　类药物分为可逆性抑制剂和不可逆性抑制剂。　２．２．１　埃罗替尼（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ，Ｔａｒｃｅｖａ，０ＳＩ一７７４）　埃罗替尼是一种小分子的口服的可逆性的ＥＧＦＲ　酪氨酸激酶抑制剂，２００５年１１月被ＦＤＡ批准与吉　西他滨联合用于治疗局部晚期、不可切除或转移性　的胰腺癌，２００７年１月被ＥＭＥＡ批准用于治疗转　移性胰腺癌。Ｇｒａｅｖｅｎ等［１们进行的一项埃罗替尼　联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌的多中心的Ⅲ期对　照研究中，人组患者５６９例，发现联合化疗组中位生　存时间为６．４个月，１年生存率２４　，肿瘤控制率　５７．５　，优于对照组的５．９１个月、１７　、４９．２　，说　明联合化疗优于吉西他滨单药化疗。出现的不良　反应有腹泻、皮疹等，但均可耐受。Ｍｏｏｒｅ等　报　道了埃罗替尼联合卡培他滨治疗吉西他滨抵抗的　晚期胰腺癌，人组患者３Ｏ例，结果发现３例（１０　）　达到部分反应，５例（１７　）的患者ＣＡ１９－９降低超过　５０　，无进展生存期为３．４个月，中位生存期为６．５　个月，１年生存率为２６　。常见的不良反应有腹泻、　・４４８・　国际消化病杂志２００８年Ｉ２月　第２８卷第６期Ｉｎｔ　Ｊ　Ｄｉｇ　Ｄｉｓ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ　２５，２００８，Ｖｏ１．２８，Ｎｏ．６　皮疹、疲劳和手足综合征。这一结果表明卡培他滨　的疗效，共有５１例患者入组，两组达到疾病稳定分别　为５９　和６７　，无进展生存期均为３．６个月，６个月　联合埃罗替尼作为补救化疗方案，可以用于吉西他　滨化疗失败的或不能应用吉西他滨一线化疗的胰　腺癌患者。　２．２．２吉非替尼　吉非替尼（ＺＤ１８３９）也是特异性　生存率为４１　和３８　。这项研究提示针对ＥＧＦＲ通　路的多靶向治疗对晚期胰腺癌有效。　综上所述，胰腺癌的治疗仍然是医学界的一大　挑战，抗ＥＧＦＲ靶向治疗药物联合细胞毒药物或放　靶向ＥｒｂＢ一１信号分子的小分子酪氨酸激酶抑制剂，　在２００３年５月被ＦＤＡ批准用于晚期非小细胞肺癌　的治疗。Ｌｉ　ｌ１　在体外试验中证实，吉非替尼能够与　疗能够延长总生存期，提高临床收益率。可喜的　是，西妥昔单抗和埃罗替尼已被ＦＤＡ批准用于临　多种胰腺癌细胞株的ＥＧＦＲ（即ＥｒｂＢ一１）结合，阻断　ＥＧＦＲ磷酸化，抑制酪氨酸激酶活化，从而抑制细胞　增殖，且在较低浓度时就能显著抑制胰腺癌细胞的　侵袭能力。　Ｉｇｎａｔｉａｄｉｓ＿１　报道了吉非替尼与紫杉醇联合化　疗作为治疗晚期胰腺癌二线化疗方案的疗效，入组　患者２６例，结果显示，有５例（１９．２　）达到疾病病　情稳定（ＳＤ），１７例（６５．３　）疾病进展，中位疾病控　制时间４．８个月，中位疾病进展时间２．１个月，中位　生存时间２．９个月，但是由于较高的中．性粒细胞减　少引起的发热，紫杉醇的剂量由人组时７５　ｍｇ／ｍ　减少至６０　ｍｇ／ｍ　。因此，作者认为尽管该方案可以　作为晚期胰腺癌和转移性胰腺癌的补救化疗方案，　但疗效并不显著。但也有一项Ｉ期临床实验表明　吉非替尼能够增强吉西他滨化疗和放疗的治疗作　用，１８例局部晚期胰腺癌患者入组，结果显示，中位　无进展生存期３．７个月，中位生存时间７．５个月，未　发现剂量相关性毒性，常见的不良反应有腹泻、无　力、中性粒细胞减少、皮疹等。作者认为吉非替尼　联合吉西他滨和放疗治疗晚期胰腺癌，毒性可耐　受，可轻微延长生存期　。　３新型抗ＥＧＦＲ方法研究　除了当前的抗ＥＧＦＲ单克隆抗体和ＴＫＩ外，目　前有几种特异性靶向ＥＧＦＲ的临床前试验正在进　行中。（１）重组免疫毒素：是外毒素和抗ＥＧＦＲ单　克隆抗体融合形成的蛋白。Ｂｒｕｅｌｌ等［１　用抗ＥＧＦＲ　单链可变区４２５（ｓｃＦｖ）与假单胞菌外毒素融合形成　的重组免疫毒素，在体外实验中证实，该重组免疫　毒素能与ＥＧＦＲ表达阳性的胰腺癌细胞株特异性　结合，显著抑制胰腺癌细胞增殖，抑制率达５０　。　体内实验中，能够显著降低荷胰腺癌裸鼠的肿瘤肺　转移　一；（２）抗ＥＧＦＲ和抗ＣＤ３的交联抗体：在体　内外的试验中，证实这种交联抗体可以抑制胰腺癌　细胞的生长。进一步的临床实验仍在进行中　剐；（３）　多靶向联合化疗：Ｋｉｎｄｌｅｒ等　比较了贝伐单抗联合　吉西他滨加西妥昔单抗或埃罗替尼治疗晚期胰腺癌　床治疗晚期胰腺癌，其他一些药物也正在进行临床　前研究和临床实验中，因此，抗ＥＧＦＲ药物在治疗　胰腺癌中的研究方兴未艾。　参　考　文　献　１　Ｊｅｍａｌ　Ａ，Ｓｉｅｇｅｌ　Ｒ，Ｗａｒｄ　Ｅ，ｅｔ　ａ１．Ｃａｎｃｅｒ　ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，２００７．ＣＡ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｊ　Ｃｌｉｎ，２００７，５７：４３—６６．　２　陈可欣，张思维，李连弟．中国胰腺癌死亡情况报告．中华流行　病学杂志，２００４，２４：５２０　５２２．　３　ＬｉＩｎ　ＪＥ．Ｃｈｉｅｎ　ＭＷ．Ｅａｒｌｅ　ｃｃ．Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ　ｆａｃｔｏｒｓ　ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ　ｃｕｒａｔｉｖｅ　ｒｅｓｅｃｔｉｏｎ　ｆｏｒ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ　ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ：ａ　ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ—　ｂａｓｅｄ．１ｉｎｋｅｄ　ｄａｔａｂａｓｅ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　３９６　ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ａｎｎ　Ｓｕｒｇ，　２００３，２３７：７４　７５．　４　Ｃｉａｒｄｉｅｌｌｏ　Ｆ．Ｔｏｒｔｏｒａ　Ｇ．ＥＧＦＲ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ　ｉｎ　ｃａｎｃｅｒ　ｔｒｅａｔ　ｍｅｎｔ．Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ，２０（）８，３５８：１１６０　１１７４．　５　Ａｒｔｅａｇａ　Ｃ１　．Ｔｈｅ　ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ｆｒｏｍ　ＨｉＵ—　ｔａｎｔ　ｏｎｃｏｇｅｎｅ　ｉｎ　ｎｏｎｈｕｍａｎ　ｃａｎｃｅｒｓ　ｔｏ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｔａｒｇｅｔ　ｉｎ　ｈｕ—　ｍａｎ　ｎｅｏｐｌａｓｉａ．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏ１．２００１，１９：３２ｓ　４０Ｓ．　６　Ｕｅｄａ　Ｓ，Ｏｇａｔａ　Ｓ，Ｔｓｕｄａ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｃｙｔｏ—　ｐｌａｓｍｉｃ。ｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉ。ｎ　ｏｆ　ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｎｄ　ｔｕｍｏｒ　ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅｎｅｓｓ：ｐｏｏｒ　ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｐａｎｃｒｅａｔ—　ｉｃ　ｄｕｃｔａｌ　ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｐａｎｃｒｅａｓ，２００４，２９：ｅ卜ｅ８．　７　Ａｒｔｅａｇａ　ＣＩ　．Ｏｖｅｒｖｉｅｗ　ｏｆ　ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｂｉｏｌ—　ｏｇｙ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｒｏｌｅ　ａｓ　ａ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｔａｒｇｅｔ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｎｅｏｐｌａｓｉａ．Ｓｅｍ—　ｉｎａ　Ｏｎｃｏｌ，２０（｝２，２９（５　Ｓｕｐｐｌ　１　４）：３　９．　８　Ｃｏｈｅｎｕｒａｍ　Ｍ．Ｓａｉｌ　ＭＷ．Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｉｎ　ｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ　ｉｎ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ　ｃａｎｃｅｒ：ｐａｓｔ，ｐｒｅｓｅｎｔ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｆｕｔｕｒｅ．Ｊ　ｐａｎｃｒｅａｓ，２００７，８：４－１　５．　９　Ｘｉｏｎｇ　ＨＱ．Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ　Ａ，ＬｏＢｕｇｌｉｏ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ，ａ　ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ　ａｎｔｉｂｏｄｙ　ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　ｔｈｅ　ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅ　ｃｅｐｔｏｒ，ｉｎ　ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ　ｆｏｒ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ　ｃａｎｃｅｒ：ａ　ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ　ｐｈａｓｅ　ＩＩ　Ｔｒｉａ１．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏｌ，２００４，２２：　２６ｌ（）２６１６．　１　０　Ｐｈｉｌｉｐ　ＰＡ，Ｂｅｎｅｄｅｔｔｉ　Ｊ，Ｆｅｎｏｇｌｉｏ　Ｐｒｅｉｓｅｒ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｐｈａｓｅ　ＩＩＩ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ［Ｇ］ｐｌｕｓ　ｃｅｔｕｘｉｍａｈ［ｃ］ｖｅｒｓｕｓ　ｇｅｍｃｉｔ　ａｂｉｎｅ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ［ｐｔｓ］ｗｉｔｈ　ｌｏｃａｌｌｙ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｏｒ　ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　ｐａｎ—　ｃｒｅａｔｉｃ　ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ［ＰＣ］：ＳＷＯＧ　Ｓ（）２（）５　ｓｔｕｄｙ．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎ　ｃｏｌ，２００７，２５（ｓｕｐｐ１）：１９９ｓ．　１　１　Ｇｒａｅｖｅｎ　Ｕ，Ｋｒｅｍｅｒ　Ｂ，Ｓｕｄｈｏｆｆ　Ｔ，ｅｔ　ａ１．Ｐｈａｓｅ　Ｉ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｈｕｍａｎｉｓｅｄ　ａｎｔｉ—ＥＧＦＲ　ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ　ａｎｔｉｂｏｄｙ　ｍａｔｕｚｕｍａｂ（ＥＭＤ　７２（）ｆ）（））ｃｏｍｂｉｎｅｄ　ｗｉｔｈ　ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ　ｉｎ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ　ｃａｎｅ—　ｅｒ．Ｂｒ　Ｊ　Ｃａｎｃｅｒ，２０｛｝６，９４：１２９３—１２９９．　（下转第４５４页）　・４５４・　国际消化病杂志２００８年１２月　第２８卷第６期Ｉｎｔ　Ｊ　Ｄｉｇ　Ｄｉｓ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ　２５．２０（１８，Ｖｏ１．２８．Ｎｏ．６　者，建议在间隔７～１０　ｄ时复查ＣＴ。　令人遗憾的是，对于ＡＰ病理变化的不同时间，　其影像相应表现仍是空白。在ＡＰ病程中，其临床　８　２００５：４８７－４８９．　Ｂａｌｔｈａｚａｒ　ＥＪ．Ｓｔａｇｉｎｇ　ｏｆ　ａｃｕｔｅ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ．Ｒａｄｉｏｌ　Ｃｌｉｎ　Ｎｏｒｔｈ　Ａｍ，２００２．４０：１１９９　１２（１９．　周乐夫，向子云．急性胰腺炎的ＣＴ表现与淀粉酶改变的相关　性研究．ＣＴ理论与应用研究，２００４，Ｉ３：５４—５６．　１（１　表现与影像学表现相比，存在时间滞后性，其原因　有待于进一步研究，进一步探讨两者之间关系，可　为临床诊治ＡＰ提供一个更为可靠的量化指标。　参　考　文　献　１　顾荣兴．急性胰腺炎病理类型与ＣＴ分级及血和尿淀粉酶变化　对照研究．医学影像学杂志，２００３，】３：７４９　７５１．　Ｃａｓａｓ　ＪＤ，Ｄｉａｚ　Ｒ，Ｖａｌｄｅｒａｓ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ　ｖａｌｕｅ　ｏｆ　ＣＴ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｅａｒｌｙ　ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ　ｏｆ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ａｃｕｔｅ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ．ＡＪＲ　Ａｍ　Ｊ　Ｒｏｅｎｔｇｅｎｏｌ，２（）０４，Ｉ　８２：５６９—５７４．　Ｒｉｅｋｅｓ　Ｓ，Ｕｈｉｅ　Ｃ，Ｋａｈｌ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｅｃｈｏ　ｅｎｈａｎｃｅｄ　ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ：ａ　ｎｅｗ　ｖａｌｉｄ　ｉｎｉｔｉａｌ　ｉｍａｇｉｎｇ　ａｐｐｒｏａｃｈ　ｆｏｒ　ｓｅｖｅｒｅ　ａｃｕｔｅ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ．　Ｇｕｔ，２００６，５５：７４　７８．　１２　Ｓｉｍｃｈｕｋ　ＥＪ．Ｔｒａｖｅｒｓｏ　Ｉ　Ｗ，Ｎｕｋｕｉ　Ｙ．ｅｔ　ａ１．Ｃｏｍｐｕｔｅｄ　ｔｏｍｏ—　ｇｒａｐｈｙ　ｓｅｖｅｒｉｔｙ　ｉｎｄｅｘ　ｉｓ　ａ　ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ　ｏｆ　ｏｕｔｃｏｍｅｓ　ｆｏｒ　ｓｅｖｅｒｅ　ｐａｎ—　ｃｒｅａｔｉｔｉｓ．Ａｍ　Ｊ　Ｓｕｒｇ，２０００，１７９：３５２　３５５．　２　张定国，崔毅．超声内镜对胰腺疾病的诊断价值．国际内科学　杂志，２００７，３４：１５９—１６２．　１３　Ｍｕｎｏｚ　Ｂｏｎｇｒａｎｄ　Ｎ，Ｐａｎｉｓ　Ｙ，Ｓｏｙｅｒ　Ｐ，ｅｔ　ａ１．Ｓｅｒｉａｌ　ｃｏｍｐｕｔｅｄ　ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ　ｉｓ　ｒａｒｅｌｙ　ｎｅｃｅｓｓａｒｙ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ａｃｕｔｅ　ｐａｎｃｒｅａｔｉ—　３　Ａｒｖａｎｉｔａｋｉｓ　Ｍ，Ｄｅｌｈａｙｅ　Ｍ，Ｄｅ　Ｍａｅｒｔｅｌａｅｒｅ　Ｖ，ｅｔ　ａ１．Ｃｏｍｐｕ　ｔｉｓ：ａ　ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ　ｓｔｕｄｙ　ｉｎ　１　０２　ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｊ　Ａｍ　Ｃｏｌｌ　Ｓｕｒｇ，２００　Ｉ，　ｔｅｄ　ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ　ａｎｄ　ｍａｇｎｅｔｉｃ　ｒｅｓｏｎａｎｃｅ　ｉｍａｇｉｎｇ　ｉｎ　ｔｈｅ　ａｓｓｅｓｓ—　ｍｅｎｔ　ｏｆ　ａｃｕｔｅ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ．　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ０ｇｙ，　２００４，　１　２６：　１４　Ｉ９３：ｉ４６—１５２．　Ｉ　ａｎｋｉｓｃｈ　ＰＧ，Ｓｔｒｕｃｋｍａｎｎ　Ｋ，Ａｓｓｎｌｕｓ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｄｏ　ｗｅ　ｎｅｅｄ　ａ　ｃｏｍｐｕｔｅｄ　ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ　ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ　ｉｎ　ａｌｌ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ａｃｕｔｅ　７１　５－７２３．　４　Ｓｔｉｍａｃ　Ｄ，Ｍｉｌｅｔｉｃ　Ｄ，Ｒａｄｉｃ　Ｍ．ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｎｏｎｅｎｈａｎｃｅｄ　ｍａｇｎｅｔｉｃ　ｒｅｓｏｎａｎｃｅ　ｉｍａｇｉｎｇ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｅａｒｌｙ　ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ　ｏｆ　ａｃｕｔｅ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ　ｗｉｔｈ——ｉｎ　７２ｈ　ａｆｔｅｒ　ａｄｍｉｓｓｉｏｎ　ｔｏ　ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｄｅ——　ｔｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ？Ｓｃａｎｄ　Ｊ　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２００１，３６：　４３２—４３６．　１　５　Ｂａｌｔｈａｚａｒ　ＥＪ．Ａｃｕｔｅ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ：ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ　ｏｆ　ｓｅｖｅｒｉｔｙ　ｗｉｔｈ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ．Ａｍ　Ｊ　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２００７，１０２：９９７—１００４．　５　Ｂｉｚｅ　ＰＥ，Ｐｌａｔｏｎ　Ａ，Ｂｅｃｋｅｒ　ＣＤ，ｅｔ　ａ１．Ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ　ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ　ｉｎ　ａｃｕｔｅ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ　ｕｓｉｎｇ　ｄｙｎａｍｉｃ　ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ　ＭＤＣＴ．ＡＪ　Ｒ　Ａｍ　Ｊ　Ｒｏｅｎｔｇｅｎｏｌ，２００６，１８６：１１４一ｌ１８．　６　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ａｎｄ　ＣＴ　ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ．Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ．２００２，２２３：６０３　６１３．　陈克敏．影像学检查在重症急性胰腺炎中的应用．『临床消化病　杂志，２００６，１８：５－６．　（收稿日期：２００８　０６—２７）　（本文编辑：周骏）　７　白人驹．医学影像诊断学．第２版．北京：人民卫生出版社，　（上接第４４８页）　Ｉ　２　Ｍｏｏｒｅ　ＭＪ，Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ　Ｄ，Ｈａｍｍ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ　ｐｌｕｓ　ｇｅｍｃｉｔ　ａｂｉｎｅ　ｃｏｍｐａｒｅｄ　ｗｉｔｈ　ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ　ａｌｏｎｅ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ａｄ　ｖａｎｃｅｄ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ　ｃａｎｃｅｒ：ａ　ｐｈａｓｅ　ＩＩＩ　ｔｒｉａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｎａｔｉｏｎａｌ　ｃａｎｃｅｒ　１７　ＥＧＦ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｎ　４２５（ｓｃＦｖ）ＥＴＡ＂ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ　ｇｒｏｗｔｈ　ｏｆ　ａ　ｈｉｇｈｌｙ　ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｃｅｌｌ　ｌｉｎｅ．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｏｎ　ｃｏ１，２００３，２３：１　１７９—１　１８６．　Ｂｒｕｅｌｌ　Ｄ，Ｂｒｕｎｓ　ＣＪ，Ｙｅｚｈｅｌｙｅｖ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ　ａｎｔｉ　ＥＧ　ＦＲ　ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｎ　４２５（ｓｃＦｖ）一ＥＴＡ　ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｓ　ａｎｔｉ　ｔｕｍｏｒ　ａｃ　ｔｉｖｉｔｙ　ａｇａｉｎｓｔ　ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｅｄ　ｈｕｍａｎ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ　ｃａｎｃｅｒ　ｉｎ　ｎｕｄｅ　ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏｆ　Ｃａｎａｄａ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｔｒｉａｌｓ　ｇｒｏｕｐ．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏ１．２０（）７，２５：　１９６０—１９６６．　１３　Ｌｉ　Ｊ，Ｋｌｅｅｆｆ　Ｊ，Ｇｉｅｓｅ　Ｎ，ｅｔ　ａ１．Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ（　Ｉｒｅｓｓａ　，ＺＤ１　８３９），ａ　ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｔｙｒｏｓｉｎｅ　ｋｉｎａｓｅ　ｉｎｈｉｂ　ｉｔｏｒ，ｉｎｈｉｂｉｔｓ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌ　ｇｒｏｗｔｈ，ｉｎｖａｓｉｏｎ，ａｎｄ　ｃｏｌｏｎｙ　ｍｉｃｅ．１ｎｔ　Ｊ　Ｍｏ１　Ｍｅｄ，２００５，１５：３０５　３１３．　Ｒｅｕｓｃｈ　Ｕ．Ｓｕｎｄａｒａｍ　Ｍ，Ｄａｖｏｌ　ＰＡ，ｅｔ　ａ１．Ａｎｔｉ　ＣＤ３　ｘ　ａｎｔｉ—　ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＥＧＦＲ）ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ　ａｎｔｉｂｏｄｙ　ｒｅｄｉｒｅｃｔｓ　Ｔ—－ｃｅｌｌ　ｃｙｔｏｌｙｔｉｃ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｔｏ　ＥＧＦＲ——ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｃａｎｃｅｒｓ　ｉｎ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｏｎｃｏｌ，２００４，２５：２０３—２１（）．　１　４　Ｉｇｎａｔｉａｄｉｓ　Ｍ，Ｐｏｌｙｚｏｓ　Ａ。Ｓｔａｔｈｏｐｏｕｌｏｓ　ＧＰ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ　ｐｈａｓｅ　ＩＩ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ｄｏｃｅｔａｘｅｌ　ｉｎ　ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ　ｉｎ　ｇｅｍ—　ｖｉｔｒｏ　ａｎｄ　ｉｎ　ａｎ　ａｎｉｍａｌ　ｍｏｄｅ１．Ｃｌｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２００６，１　２：　１８３—１９０．　ｃｉｔａｂｉｎｅ　ｐｒｅｔｒｅａｔｅｄ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ａｄｖａｎｃｅｄ／ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ　ｃａｎｃｅｒ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２００６，７１：１５９　Ｉ６３．　Ｋｉｎｄｌｅｒ　ＨＩ　，Ｂｙｌｏｗ　ＫＡ，Ｈｏｃｈｓｔｅｒ　ＨＳ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ　ｐｈａｓｅ　ＩＩ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ　ａｎｄ　ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ　ｐｌｕｓ　ｃｅｔｕｘｉｍａｂ　ｏｒ　ｅｒｌｏ—　ｔｉｎｉｂ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ　ｃａｎｃｅｒ：ａ　ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ　１　５　ＭａｕｒｅＩ　Ｊ，Ｍａｒｔｉｎ　Ｒｉｃｈａｒｄ　Ｍ．Ｃｏｎｉｌｌ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｐｈａｓｅ　Ｉ　ｔｒｉａｌ　ｏｆ　ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ　ｗｉｔｈ　ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ　ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ　ａｎｄ　ｆｉｘｅｄ　２－ｈ　ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ　ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｊ　Ｃｉｉｎ　Ｏｎｃｏｌ，２００６：４０４０．　ｉｎｆｕｓｉｏｎ，ｉｎ　ｌｏｃａｌｌｙ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ　ｃａｎｃｅｒ．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｒａｄｉａｔ　Ｏｎ—　ｃｏｌ　Ｂｉｏ１　Ｐｈｙｓ．２０（）６，６６：ｉ３９Ｉ—Ｉ３９８．　１６　Ｂｒｕｅｌ１　Ｄ。Ｓｔｏ　ｃｋｅｒ　Ｍ．Ｈｕｈｎ　Ｍ．ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ　ａｎｔｉ一　（收稿日期：２００８—０６—２４）　（本文编辑：王立明）